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燕儿芳心暗许,星虎却仍是懵懂。燕儿邀星虎前去村落参加篝火会,星虎却不懂人情世故,不知买东西要付钱,大闹市集,闯下祸端。尤其爱慕燕儿的村长破天,更是将星虎视作眼中钉。破天与星虎比赛斗黑熊,破天使诈获胜,却反被星虎大打一顿。破天怒在心头。燕儿说想要翅膀,星虎竟将全村的鸡毛拔光,做了翅膀送她。燕儿虽感动,却迫于村人相逼,假装与星虎翻脸,想让星虎离开。
药王山上,玉兔捣药五百年,终于化成妙龄少女雪怜。神农命雪怜带仙丹去救星虎,以偿前世宿债。星虎在昏迷中为雪怜所救,醒后忽然现出火拳异能,击杀蛟龙,抽出了龙筋归去。雪怜发现神农守护的神器十二药叉似有异变,她怀疑与星虎有关,神农却称天机不可泄露。虎母眼看就要命丧破天虎叉之下,燕儿及时赶到救下虎母,自己却被村民抓住。星虎带着龙筋归来,被破天以燕儿性命要挟,只得答应去除第二害——食人兽。
经神农点化,星虎接下封印着十二生肖真身的神器“十二药叉”,带着涉世未深的雪怜踏上寻找十二生肖转世之人的救世路途。为寻得地和风两大有缘人,星虎和雪怜一路来到了树上之城凤凰城。两人遭遇了多情自恋的流浪药师米俊非,星虎的水晶链也被米俊非盗走。另一边,鬼灵精的孩子头小鱼儿,为报米俊非的戏弄之仇,带孩子们大闹米俊非的树屋。米俊非抓不住他们,却笑言小鱼儿日落之前会自己回来认错。
小鱼儿四处乱找,在米俊非暗中指引下,才在林中找到星虎和雪怜。小鱼儿偷偷上前抢天缺玉盘,却根本敌不过星虎。米俊非这时也趁机冲了出来,谁知四人手同时放在玉盘之上时,竟看到了灭世危劫的异象。十二药叉也自行飞出,嵌入玉盘之中第二世界整理发布。米俊非与小鱼儿不服输,再次设计行骗。米俊非扮成老人引开星虎,小鱼儿则扮成鱼半仙,带着“玄天灵鱼”,成功从单纯的雪怜处骗走了天缺玉盘。
雪怜并未配毒药,而是聪慧地配出迷药迷晕了小鱼儿等人,带着玉盘逃了出去。长老秘密带走星虎,想治他体内浊气,反而激的星虎狂性大发。米俊非正大叹晦气四处找小鱼儿,无意在路上碰到发狂的星虎,与他打在一起。米俊非好不容易才用针封住星虎穴位,带他回去医治。魑魅前去涌金洞,威逼血蜥蜴出手暗害众人。血蜥蜴放出毒液污染水源,凤凰城众人纷纷中毒倒地。雪怜主动挺身而出,为中毒的众人医治。
老神仙一番说辞,告诉他们米俊非才是下毒之人。星虎恼怒而归,要杀米俊非,雪怜却以死相护,定要与米俊非继续斗医,星虎悻悻而去。雪怜体力不支,却仍坚持医人,米俊非这才知道原来雪怜只是想借斗医来逼自己一起医治众人,顿生敬意。小鱼儿怂恿星虎攻到米俊非树屋,突然下手狠辣。米俊非疑惑中认出这小鱼儿是假的,与星虎联手打退。殊不知小鱼儿的真身此时正陷在地洞之中,他在痛苦中立誓,出洞后便不惜一切去寻找失散的母亲。
涌金洞中,血蜥蜴大怒,米俊非却编出密门奇毒的谎话,骗血蜥蜴放走了小鱼儿。重伤的星虎被玉盘带着穿越时空,来到贺兰荒原。神秘女子鬼姑救醒了星虎,其后又冷冷让他离去。星虎不顾鬼姑警醒,横穿荒原,不料遭遇野狼群,一番凶险,星虎救下身患蛇毒的当地人巴托,随巴托来到贺兰村落。在巴托母亲巴婶讲述下,星虎才得知此处竟距凤凰城有千里之遥.
荷兰荒原中举行祭天仪式,星虎发现祭坛上要烧死的正是鬼姑。星虎大惊之下,蒙面劫走昏迷的鬼姑。巴婶本不愿帮星虎救鬼姑,巴托却认出鬼姑正是鬼牙谷中救了自己的女天神。哈日满带人搜查到了这里,众人险些被识破,凭借鬼姑的计策,才躲过哈日满的追查。鬼姑浑身关节都被族长敲碎,痛苦不已,这时玉盘显出神力,羊药叉治愈了鬼姑,原来鬼姑正是羊生肖化身。鬼姑设计让巴婶前去族长的金色蒙古包试探,果然发现族长露出了狼尾。
星虎拦不住鬼姑,只能眼看着她拼命落泪救人,耗尽精气瞬间白发!幸得神农前来,助鬼姑将神泪化雨,拯救了鬼牙谷中所有病患。鬼姑也化身羊生肖真身,前去药王山修炼。星虎被神农施法送回了涌金洞,反而害得本已隐身逃出涌金洞的雪怜再次被血蜥蜴捉住。血蜥蜴将星虎和雪怜两人绑在一起,戏弄他们,要他们与自己赌一局生死。星虎和雪怜只一心想着救对方,却恰恰赌输给血蜥蜴。
雪怜一番讲述,为血蜥蜴解开心结。血蜥蜴为报恩,告诉众人,想害他们的实是魑魅。洞中突然巨石崩塌,血蜥蜴施法阻住落石,使得星虎等人安然逃出。血蜥蜴自己却遭魑魅杀害,葬身石堆之中。洞外,星虎拿出神农赠予的药囊,奇异地显出神农之像,神农告知,米俊非和小鱼儿正是地和风两大有缘人。星虎、雪怜、米俊非和小鱼儿四人告别凤凰城,一同前去寻找十二生肖转世之人。